Profesor Primorac o budućnosti medicine koja je stigla: 'Analizom gena otkrivamo sklonost karcinomima i drugim teškim bolestima’

Nije lako napraviti intervju s liječnikom, pedijatrom, genetičarom i forenzičarom prof. dr. Draganom Primorcem. Profesor Primorac nakon svakog pitanja zasipa novinara s bezbroj podataka i činjenica tako da ih je praktički nemoguće ugurati u jedan novinski tekst. Uz to sve odgovore elaborira nesvakidašnjom energijom i entuzijazmom tako da je nakon svega gotovo nemoguća misija u moru informacija, od kojih su sve važne, izabrati ono što je najbitnije.

Dodatni je problem što profesor Primorac ima tolike interese te se bavi brojnim granama medicine da ih je gotovo nemoguće pobrojiti. Profesor je na američkim sveučilištima Penn State University i University of New Haven te Medicinskim fakultetima Sveučilišta u Splitu, Osijeku i Rijeci. Predsjednik je Upravnog vijeća Specijalne bolnice Sveta Katarina. Suosnivač je medicinskog fakulteta Medical School Regiomed u Bavarskoj.

Važne nagrade i priznanja

Trenutno obnaša dužnost predsjedavajućeg Odbora za međunarodne odnose Američke Akademije za forenzičke znanosti i predsjednika uglednog međunarodnog znanstvenog društva iz područja forenzičke i kliničke genetike “International Society of Applied Biological Science”. Predsjednik je Hrvatskog društva za humanu genetiku, Hrvatskog društva za personaliziranu medicinu i Hrvatskog klastera konkurentnosti za personaliziranu medicine.

Dobitnik je 21 međunarodne i domaće nagrade te najviših državnih odličja, a kao pozvani predavač sudjelovao je u radu više od 150 znanstvenih skupova širom svijeta. Prof.dr. Primorac među prvim je znanstvenicima u svijetu primijenio identifikaciju žrtava masovnih grobnica koristeći DNA analizu. Rezultati njegova rada objavljeni su u najprestižnijim znanstvenim časopisima, uključujući Science i Nature.

Objavio je oko 200 znanstvenih radova, kongresnih priopćenja i poglavlja u knjigama koji su citirani više od 6.000 puta po Google Scholaru.Kao pozvani predavač sudjelovao je u radu više od 100 znanstvenih skupova širom svijeta te je dobitnik više od 20 međunarodnih i domaćih nagrada i priznanja. Nedavno mu je, među ostalim, dodijeljena nagrada Mary E. Cowan Outstanding Service Award, jedno od najprestižnijih priznanja Američke akademije za forenzičke znanosti. U obrazloženju je istaknuto je da se nagrada dodjeljuje za izvrsnost, međunarodnu prepoznatljivost i golem doprinos razvoju forenzičnih znanost u svijetu.

Jedan od najvećih izazova

Također, Sveučilište u Splitu dodijelilo mu je “Povelju Sveučilišta” u znak zahvalnosti za zasluge oko utemeljenja Kampusa i razvoja Sveučilišta u Splitu. Od prosinca 2003. godine do srpnja 2009. obnašao je dužnost ministra znanosti, obrazovanja i sporta Republike Hrvatske. Na pitanje kako je sve to stigao, profesor Primorac odgovara kako ga nosi ljubav prema poslu i znanstvena radoznalost. ”To je za mene nepresušna inspiracija. Kada svjedočite učinku svojih djela, to vam daje dodatnu motiviranost te ste kao osoba ispunjeni“. Od početka njegove znanstvene karijere jedan od najvećih izazova bila mu je i ostala personalizirana medicina.

“Danas više nitko ne dvoji da će koncept personalizirane ili kako je neki nazivaju precizne medicine, u cijelosti promijeniti medicinu koju prakticiramo danas. Osnova personalizirane medicine temelji se na poznavanju i razumijevanju procesa na molekularnoj razini što je istodobno ključno i u dizajniranju određenih terapeutskih postupka.

Drugim riječima, analizom ljudskog genoma, dobivaju se informacije koje mogu biti važne za prevenciju nastanka bolesti, ranoj dijagnostici, ali i pri odabiru optimalnog liječenja i praćenja učinkovitosti terapije. “Prava terapija za pravog pacijenta u pravo vrijeme”, ključna je sintagma personalizirane medicine. Sastavni dio personalizirane medicine postaju stanična i genska terapija, imunoterapija, regenerativna medicina i analiza glikana. Za personaliziranu medicinu vrijedi pravilo „budućnost je danas“, a u Specijalnoj bolnici Sv. Katarina, personaliziranu medicinu živimo svaki dan”, objašnjava.

Europa ne želi kaskati za SAD-om

Personalizirani lijekovi i personalizirano liječenje uklapaju se u integrativni koncept personalizirane medicine pa profesor Primorac ističe kako o važnosti personalizirane medicine najbolje govori podatak da je Europska komisija osnovala International Consortium of Personalized Medicine (ICPerMed), kao strateško tijelo u promicanju personalizirane medicine u Europi, kako u ovom području Europa ne bi kaskala za SAD-om.

“Istodobno smo u Hrvatskoj osnovali Hrvatski klaster konkurentnosti personalizirane medicine i Hrvatsko društvo za personaliziranu, preciznu, medicinu u Hrvatskom liječničkom zboru. Ova će tijela, u simbiozi s Hrvatskim društvom za humanu genetiku (HDHG), imati ključnu ulogu u razvoju i integraciji novih spoznaja molekularne medicine u kliničku praksu u Hrvatskoj”, kaže.

TELEGRAM: Koliko po vama genetika i nasljeđivanje utječu na nastanak nekih oboljenja?

PRIMORAC: Geni su građeni od osnovne nasljedne tvari ili molekula DNA, a nešto više od 20.000 gena kodira „poruke“ koje će dovesti do sinteze proteina nužnih za naše funkcioniranje. Svakom živućem organizmu ključna je misija osigurati prijenos svog genetskog materijala na sljedeću generaciju, a osnovno pravilo genetike ističe da svaka osoba nasljeđuje 50 posto genetskog materijala od oca, a 50 posto od majke. Zbog toga nasljeđivanje patogene varijante nekog gena može imati ključnu ulogu u nastanku bolesti unutar neke obitelji.

TELEGRAM: Dakle veliki broj bolesti od kojih obolijevamo nasljednog su karaktera?

PRIMORAC: Ako pojedinac u obitelji ima bliskog srodnika s određenom bolesti, ulazi u grupu osoba s visokom genskom osjetljivošću za nastanak bolesti. Roditelji na svoju djecu prenose nasljedna svojstva pa tako i patogene mutacije koje mogu povećati rizik od nastanka bolesti, uključujući zloćudne ili kardiovaskularne bolesti. Ako se kod jednog člana obitelji utvrdi postojanje patogene mutacije velika je vjerojatnost da netko od njegove braće ili sestara nosi istu tu mutaciju. Nasljedne bolesti u svojoj podlozi imaju jedan ili više poremećaja u genomu što dovodi do niza vrlo specifičnih klinički vidljivih obilježja.

TELEGRAM: U suradnji s kolegama iz američke tvrtke Invitae te znanstvenicima iz Kanade, Hrvatske i Njemačke uz potporu Hrvatskog nogometnog saveza još 2019., pokrenuli ste projekt pod nazivom “Razvoj cjelovitog modela prevencije iznenadne srčane smrti: Analiza 294 gena i pripadajućih mutacija povezanim sa stanjima koja mogu dovesti do iznenadne srčane smrti sportaša”.

PRIMORAC: Analizirali smo ulogu specifičnih genetičkih biljega kao mogućih prediktora iznenadne srčane smrti u sportaša. Rezultati istraživanja obuhvatili su tri generacije obitelji sportaša preminulog od iznenadne srčane smrti. Među analiziranih 294 gena su i oni koji dovode do raznih poremećaja električne aktivnosti srca uključujući nasljedne poremećaje ionskih kanala srca poput sindroma produljenog QT intervala, Brugadinog sindroma, ali i geni čije promjene dovode do strukturnih promjena srca poput kardiomiopatija, najčešće hipertrofijska kardiomiopatija, te niza drugih stanja.

Inače projekt predviđa probir sportaša iz rizičnih skupina, a u rizičnu skupinu ubrajamo sportaše s osobnom ili obiteljskom anamnezom kardiovaskularnih bolesti, sportaše sa specifičnim kardiovaskularnim nalazom nakon kliničkog pregleda, sportaše s ranijim epizodama slabosti ili pretjeranog umora koji nije u skladu s naporom, sportaše s vrtoglavicom ili nerazjašnjenim gubitkom svijesti i bolovima u prsima pri naporu…

Na temelju tih istraživanja Hrvatski nogometni savez već je u dva navrata liječnicima svih hrvatskih reprezentacija te klubovima uputio dopis u kojim ih poziva da igrače iz rizičnih skupina pravovremeno pozovu na pregled. Poznato je, naime, da sistematski pregledi sportaša koji uključuju kompletnu kardiološku obradu, elektrokardiogram (EKG), ergometriju, UZ srca, Holter EKG, značajno povećavaju osjetljivost preventivnog pregleda. Očekuje se da će liječnici osobe iz rizičnih skupina uputiti na analizu navedenih 294 gena. Jedan od vodećih njemačkih kardiologa prof.dr. Johannes Brachmannje izjavio da spoznaje do kojih je ovaj projekt predstavljaju golemi iskorak u prevenciji iznenadne srčane smrti u sportaša.

TELEGRAM: Kakve su to složene bolesti koje spominjete?

PRIMORAC: To su bolesti koje su posljedica djelovanja većeg broja gena od kojih neki imaju vrlo značajan učinak, a neki tek manju ulogu u razvoju bolesti. One su uvjetovane nizom čimbenika, pa ih još zovemo multifaktorske bolesti. Uz učinak više gena, bitan utjecaj na očitovanje ovih poremećaja imaju čimbenici okoline, epigenomski čimbenici. Svojstva kao što su visina, konstitucija, kao i najčešće bolesti suvremenog čovjeka poput srčanih bolesti, raka, šećerne bolesti, astme, duševnih poremećaja te izolirane nasljedne anomalije, nasljeđuju se multifaktorski. Koncept multifaktorskog tipa nasljeđivanja pretpostavlja da je stanje pojedinca, fenotip, posljedica kombinacija učinaka više gena od kojih neki imaju veći, a drugi manji utjecaj.

TELEGRAM: Sve češće se govori o proaktivnim genetskim testovima koji su važni za procjenu rizika nastanka karcinoma?

PRIMORAC: Temeljni cilj implementacije personalizirane medicine u kliničkoj praksi razumjeti je molekularnu osnovu bolesti i sukladno tome razvijati najbolji mogući terapeutski postupak. S ciljem ranog otkrivanja pojedinih patogenih mutacija, a kako bi se mogao prevenirati nastanak bolesti, kreirani su takozvani proaktivni genetski testovi koji se odnedavna koriste u Specijalnoj bolnici Sveta Katarina u suradnji s američkom korporacijom Invitae.

Američko istraživanje pokazalo je da 16,1 posto zdravih osoba ima određeni genetski rizik za nastanak bolesti. Posebno je značajno što među njima 7,2 posto osoba posjeduju klinički relevantne varijante gena koje su povezane s nastankom kardiovaskularnih ili malignih oboljenja. Drugim riječima, genetski predisponirane osobe imaju veliku šansu tijekom svog životnog vijeka razviti poremećaj u kojem nasljeđe igra presudnu ulogu. To je jedino moguće utvrditi uz pomoć genetičkog testiranja.

TELEGRAM: Koliko su ti testovi slični sustavu koji koristite u ranom otkrivanju i prevenciji kardiovaskularnih bolesti, uključujući i iznenadnu srčanu smrt?


PRIMORAC: Tijekom analize gena povezanih s nasljednim kardiovaskularnim bolestima, među kojima su kardiomiopatija, posebice hipertrofijske kardiomiopatije te niza aritmija, ali i drugih stanja poput plućne arterijske hipertenzije, obiteljske hiperkolesterolemije, aortopatije, u našoj bolnici analizira se genetski materijal pacijenta na nasljednu sklonost obolijevanja od karcinoma te niza drugih bolesti.

TELEGRAM: Neke bolesti poput iznenadnog zatajenja srca iznimno teško je predvidjeti, jer u 50 posto slučajeva te osobe nikada ranije nisu imali simptome koji bi nagovijestili takav dramatičan ishod. American Heart Association ističe da svake godine 350. 000 Amerikanca doživi srčani zastoj kojeg će preživjeti svega njih 1 posto.

PRIMORAC: Zbog toga American Heart Association, American College of Cardiology and Heart Rhythm Society u svojim novim smjernicama ističu važnost i vrijednost genetičkog testiranja u određenim rizičnim skupinama. Ovi testovi imaju i golem značaj u kliničkoj dijagnostici jer vrlo često standardni kardiološki pregledi mogu predvidjeti ono što molekularnoj medicini uglavnom ne promiče. U suradnji s Hrvatskim nogometnim savezom upravo provodimo projekt s ciljem prevencije iznenadne srčane smrti u sportaša, a istodobno analiziramo čak 292 gena, što je najveći broj gena koji se do sada u ovu svrhu istodobno istraživao. I FIFA je pokazala interes za ovaj projekt.

TELEGRAM: Popravljanje DNA bila je jedna od glavnih tema tijekom zadnjeg ISABS-ova kongresa, a o tomu je posebno govorio Nobelovac Paul Modrich. Što se događa ako zakaže sustav popravljanja oštećene DNA?

PRIMORAC: Na molekularnoj razini postoji konstantan proces popravljanja oštećenih molekula DNA i zapravo o tom mehanizmu ovisi koliko je stanica sposobna sačuvati svoje funkcije. Inače o koliko značajnom i kompleksnom procesu se radi najbolje svjedoči podatak da svaka naša stanica dnevno „doživi“ 10.000 spontanih ili induciranih oštećenja na razini DNA i pravo je čudo zapravo s kolikom efikasnošću različiti stanični mehanizmi popravljaju takva oštećenja ne dozvoljavajući recimo, učestaliji nastanak karcinoma.

S druge strane u slučaju ako određene mutacije zahvate gene koji proizvode proteine odgovorne za popravljanje DNA ili neke druge gene koji direktno utječu na gubitak funkcije staničnog ciklusa, proces nastanka karcinoma je nezaustavljiv. Samo je pitanje u kojoj fazi će biti otkriven. Koristeći sličan koncept (CRISPR-Cas9), danas smo u mogućnosti specifične sekvence oštećenih gena zamijeniti i oštećenom genu ponovno vratiti punu funkciju.

TELEGRAM: Farmakogenomika ima posebnu ulogu u području personalizirane medicine, a vi ste u suradnji s OneOme “spin of” tvrkom Mayo Clinic, uveli taj najsveobuhvatniji farmakogenomski test na tržište EU.

PRIMORAC: Podaci koje je prije niz godina objavio vodeći američki medicinski časopis JAMA uznemirili su stručnu javnost, jer je navedeno da godišnje samo u SAD-u više od 2 milijuna hospitaliziranih bolesnika nakon uzimanja lijekova ima ozbiljne štetne i neželjene učinke lijekova, dok njih 128,000 zbog toga i umre. Danas se smatra da su neželjeni učinci lijekova četvrti glavni razlog smrtnosti u SAD-a što je zastrašujuće. Samo u SAD-u zdravstveni sustav izdvaja godišnje 30 milijardi dolara kako bi se sanirali štetni učinci lijekova. U Njemačkoj je taj iznos veći od milijardu dolara na razini godine. Zbog svega navedenog, važnost do sada najsveobuhvatnijeg farmakogenomskog testa, analiza 27 gena i 111 pripadajućih polimorfizama odgovornih za metabolizam više od 300 lijekova, koji smo nedavno uveli, golema je u mijenjanju postojeće paradigme zdravstvene skrbi.

TELEGRAM: Podaci koje ste iznijeli pokazuju da svi lijekovi imaju neželjene posljedice, ali da to nije razlogom da se oni ne konzumiraju. No, kako sada stvari stoje nije moguće utvrditi koje će osobe eventualno imati ozbiljnije nuspojave od cjepiva protiv koronavirusa.

PRIMORAC: Poznato je da svaka osoba različito reagira na pojavu antigena koji treba dovesti do imunosnog odgovora. To je prvenstveno vidljivo analizirajući humoralnu imunost gdje svjedočimo o interindividualnoj raznolikosti u proizvodnji protu tijela, a kasnije se slično vidi analizirajući i takozvanu imunost. Ipak, prema zadnjim spoznajama genetika igra važnu ulogu kako glede humoralne imunosti prvenstveno vezane uz B limfocite, proizvodnja antitijela, tako i glede specifičnog staničnog imunosnog odgovora posredovanog T-limfocitima.

Takav dijagnostički postupak dovodi do golemih ušteda u zdravstvenom sustavu koje su vezane uz propisivanje lijekova kao i posljedično liječenje komplikacija izazvanih neželjenim učincima lijekova. U najvećem broju slučajeva preporuke liječnika temelje se na smjernicama Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium i imaju najvišu kliničku razinu dokaza 1A. Kako bi kompleksno područje farmakogenomike što više približili stručnoj javnosti prof.dr. Wolfgang Hoppner i ja nedavno smo objavili knjigu na njemačkom, engleskom i hrvatskom jeziku u kojoj detaljno opisujemo kroz konkretne primjere važnost farmakogenomike u kliničkoj praksi. Uz to jedan od vodećih svjetskih nakladnika Springer-Nature upravo nam je poklonio povjerenje pa smo započeli pisati do sada najsveobuhvatniju knjigu iz farmakogenomike u kliničkoj praksi.

TELEGRAM: Nedavno je specijalna bolnica Sv. Katarina postala Klinika za ortopediju Medicinskog fakulteta Sveučilišta Josip Juraj Strossmayer u Osijeku.

PRIMORAC: Iznimno sam ponosan na naš tim koji svakodnevno svjedoči izvrsnost i čiji su rezultati globalno prepoznatljivi. Bolnica je nastavni partner institucija s vodećim američkim i njemačkim bolnicama i predvodnik je uvođenja integriranog koncepta personalizirane medicine u europsku kliničku praksu, uključujući postupak aplikacije mikrofragmentiranog masnog tkiva s mezenhimalnim matičnim stanicama u liječenju oboljelih od osteoartritisa te provođenja farmakogenomskog, proaktivnog i dijagnostičkog genetičkog testiranja.

Bolnica je nastavna baza četiri medicinska fakulteta i službena bolnica Hrvatske nogometne reprezentacije i Hrvatskog olimpijskog odbora, a u njoj se liječe vrhunski sportaši sa svih kontinenata. U suradnji s vodećom američkom bolnicom Mayo Clinic i International Society for Applied Biological Science, bolnica organizira vodeće svjetske znanstvene događaje iz područja genetike u kojima je do sada sudjelovalo 5.000 znanstvenika iz 75 država, među kojima i 7 dobitnika Nobelove nagrade. U Specijalnoj bolnici Sv. Katarina godišnje se dijagnosticira i liječi više od 35 tisuća pacijenata.

TELEGRAM: Nedavno je objavljena studija o uspješnosti vaše metode liječenja osteoartritisa, jedne od najučestalijih bolesti modernog čovjeka.

PRIMORAC: Osteoartritis ili degenerativni artritis kronična je bolest zglobova obilježena degeneracijom zglobne hrskavice i okolne kosti što kod pacijenta izaziva sustavnu bol i ukočenost. Od te bolesti uskoro će patiti više od 700 milijuna ljudi u svijetu pa veliki troškovi liječenja i izostanci s posla imaju golemi financijski utjecaj na zdravstveni sustav svake države. Značajno je da učestalost pojavljivanja osteoartritisa raste s povećanjem životne dobi. Neke studije ističu da u populaciji starijoj od 65 godina od osteoartritisa boluje između 30 do 50 posto osoba.

U časopisu Genes objavili smo rezultate koji pomažu u razumijevanju molekularnog mehanizma djelovanja stanica dobivenih iz mikrofragmentiranog masnog tkiva važnih u procesu regeneracije hrskavičnog tkiva u oboljelih osteoartritisom. Povećanje sinteze ključnih molekula, glikozaminoglikana, odgovornih za normalno funkcioniranje hijaline hrskavice, a što smo utvrdili oslikavanjem hrskavice kontrastnim sredstvom dGEMRIC, nedvojbeno je povećalo i kvaliteta hrskavice. To je dovelo do ozbiljnog smanjenja boli u mirovanju i kretanju u oboljelih od osteoartritisa. Naši rezultati su iznimno dobro prihvaćeni u međunarodnim krugovima te su kolege Levy i kolege s The Rush University Medical Center, iz Chicago u članku objavljenom u jednom od vodećih svjetskih ortopedskih časopisa The Journal of Arthroscopic and Related Surgery, analizirali najrelevantnije do sada objavljene radove vezane uz liječenje osteoartritisa, a među tim radovima je i naš.

TELEGRAM: Sportaši poput Mirka Filipovića ili Dina Rađe i drugih govore da im je liječenje matičnim stanicama imalo golem pozitivni učinak. Koje su stanice zaslužne za taj regenerativni učinak?

PRIMORAC: Naši, ali i rezultati drugih kolega ukazuju da stanice iz stromalne vaskularne frakcije, progenitori endotelnih stanica, zrele endotelne stanice, periciti, supraadvencijcijske adipozne stromalne stanice, djeluju na proces regeneracije hrskavičnog tkiva putem nekoliko ključnih mehanizama. To uključuje i otpuštanje takozvanih trofičkih faktora koji sprječavaju staničnu smrt, apoptozu, kao i nastanak ožiljnog tkiva. Također stimuliraju stvaranje novih krvnih žila te imaju mitogeni, proliferacijski, učinak što u konačnici dovodi do popravljanja oštećenog tkiva ili čak potpunog regenerativnog učinka.

Isto tako primijetili smo da je učinak prirodnog antibiotika LL37 fascinantan i u niti jednom slučaju u kojem smo primijenili aplikaciju mikrofragmentiranog masnog tkiva koje sadrži stromalna vaskularna frakcija, nismo imali infekciju. Inače stratifikaciju stanica stromalne vaskularne frakcije napravili smo suradnji s kolegama iz dječje bolnice Srebrnjak u Zagrebu.

TELEGRAM: U bolnicu Sv. Katarinu sve češće dolaze djeca iz Europe koja su oboljela od tzv. bolesti krhkih kostiju.
PRIMORAC: Bolest krhkih kostiju, Osteogenesis Imperfecta, nasljedna je i vrlo kompleksna bolest čije dijagnosticiranje i liječenje zahtjeva suradnju velikog broja stručnjaka, uključujući molekularne biologe, genetičare, pedijatre, ortopede, anesteziologe, radiologe… Učinili smo goleme napore da bi Sv. Katarinu pozicionirali kao jednu od najboljih europskih institucija u liječenju Osteogenesis Imperfecte, a nedavno smo u časopisu Journal of Pediatric Orthopaedics B objavili rad o sveobuhvatnom, personaliziranom pristupu liječenja oboljelih od ove bolesti.

Tim pristupom obuhvaćena je genetska analiza, pedijatrijska i ortopedska dijagnostika. Opisan je također operativni zahvat korekcije deformiteta i ugradnje tzv “teleskopskog čavla” pa sve do rehabilitacijskog postupka. Ortopedski tim koji se bavi liječenjem Osteogenesis Imperfecta u našoj bolnici vodi prof. dr. Darko Antičević donedavni predsjednik Europskog pedijatrijskog ortopedskog društva, koji je s dr.sc. Željkom Jelečom, operirao tridesetak malih pacijenata.